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本世纪最有影响的阿尔茨海默病开创性论文之一,疑似造假! 16年研发,数百亿元白费?
2022-09-01 16:21:10

亚博ag娱乐,ag真人官方网址app苹果ios下载原标题:本世纪最有影响的阿尔茨海默病开创性论文之一涉嫌造假! 16年研发,数百亿元白费?

亚博ag娱乐,ag真人官方网址app苹果ios下载每位记者:文乔、陈星、林子辰,每位编辑:高涵

亚博ag娱乐,ag真人官方网址app苹果ios下载大约一年前,范德比尔特大学的神经科学家 Matthew Schrag 在接到电话后开始研究一种名为 Simufilam 的实验性阿尔茨海默病药物的有效性。

亚博ag娱乐,ag真人官方网址app苹果ios下载正是在对 Simufilam 的调查中,他发现了一个惊人的学术不端行为——本世纪被引用次数最多的阿尔茨海默氏症研究论文之一,被引用次数超过 2300 次,原来是精心设计的“海市蜃楼”!

该论文发表于2006年,在随后的十年中,对促进阿尔茨海默病β淀粉样蛋白假说的研究起到了举足轻重的作用。该假设指出,脑组织中的 Aβ(β 淀粉样蛋白)斑块是疾病的主要原因。

2022年7月21日,《科学》杂志在经过六个月的调查后发布了重磅报道,称该论文涉嫌造假。消息一出,学术界一片哗然。一些科学家质疑,β淀粉样蛋白假说可能被推翻,16年的阿尔茨海默病研究将功亏一篑。

请记住,自从论文发表以来,NIH 对 β 淀粉样蛋白、寡聚体和阿尔茨海默病相关研究的资助已从零跃升至 2021 年的 2.87 亿美元(约 19.38 亿元人民币)。在最近一个财政年度,美国国立卫生研究院在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了大约 16 亿美元,约占所有阿尔茨海默病研究资金的一半。

一个问题是,流行多年的β淀粉样蛋白假说是否被彻底颠覆了?

事实上,事实并非如此。涉案论文中研究的Aβ*56只是Aβ寡聚体的一种,并不是该领域研究最多的寡聚体形式。对于更广泛的 Aβ 寡聚体研究,这一假设仍有被检验的可能性。一位不愿具名的业内人士在接受《每日经济新闻》采访时表示,涉嫌造假的主体是作者和论文,而不是β淀粉样蛋白假说。

尽管该事件并未证伪 β 淀粉样蛋白假说,但学术造假可能会进一步削弱公众对科学的信任。 “我们应该吸取的教训是,独立证实个人研究报告至关重要。声明越有说服力,就越需要进行独立的事实核查,”加州大学旧金山分校神经外科教授 John Forsayeth 说。 )通过电子邮件告诉《每日经济新闻》记者,福赛斯是《科学》杂志审稿组成员之一。

涉嫌欺诈的开创性研究

2006 年,正当越来越多的声音开始质疑 β-淀粉样蛋白假说时,一篇论文以轰动一时的姿态闯入了人们的视线。

明尼苏达大学双城分校的神经科学家 Sylvain Lesné 是《自然》杂志上题为“大脑中的特定 β-淀粉样蛋白会损害记忆力”的研究的主要作者。纸。 Lesner 及其同事率先发现并分离出一种名为 Aβ*56 的 Aβ 寡聚体,他们认为这种寡聚体会导致转基因小鼠出现痴呆症。在当时的一篇评论文章中,Nature 将 Aβ*56 称为阿尔茨海默病的“明星嫌疑人”。

根据 Web of Science 数据库,该论文被引用超过 2300 次,成为本世纪阿尔茨海默病研究论文中被引用次数最多的论文之一,是 Aβ 寡聚体领域的一项重要基础研究。

今年早些时候,Matthew Schrager 向 NIH 和 Nature 等期刊质疑该论文,认为该论文中的一些蛋白质印迹实验结果存在明显的剪切和粘贴痕迹。在经过两位独立图像分析师的审查后,Science 发现施拉格的结论“令人信服且合理”。

几位科学家在《科学》杂志的要求下也审查了施拉格的大部分发现,他们同意他的总体结论。肯塔基大学阿尔茨海默病专家唐娜威尔科克说,有些似乎是“令人震惊、公然”的图像处理的例子。

图片来源:《科学》杂志

事实上,甚至在施拉格的调查之前,Aβ*56 缺乏证据就已经引起了人们的注意。 Wilcock 长期以来一直对 Aβ*56 的研究持怀疑态度。众所周知,这种低聚物非常不稳定,会自发地转变为其他低聚物类型。 Wilcock 指出,即使经过纯化提取,样本中也可能存在多种类型,因此很难说任何认知影响仅由 Aβ*56 引起。

“Aβ*56 是一种淀粉样前体蛋白,据说来自一个非常受限的区域。哈佛大学的 Dennis Selko 是该领域的首席研究员,但他也从未在阿尔茨海默氏症中证明这种物质的存在已在阿尔茨海默病患者的脑脊液组织中发现,”福赛思告诉《每日经济新闻》记者。

Forsyth 补充说:“群体思维可能是任何科学团队面临的最大危险。如果不能证明一种物质独立存在,那么肯定会怀疑那些宣传它存在的实验室。”

但自2006年该论文发表以来,确实极大地推动了β淀粉样蛋白假说的发展。到 2021 年,NIH 对标有“淀粉样蛋白、寡聚体和阿尔茨海默病”的研究的投资从零增加到 2.87 亿美元。在最近一个财政年度,NIH 在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约 16 亿美元,约占所有阿尔茨海默病研究资金的一半。

如果 β-淀粉样蛋白假说被证伪,则意味着数百万美元可能会花在错误的研究上并被浪费掉。

一些反对 β-淀粉样蛋白假说的阿尔茨海默病专家怀疑这项研究误导了阿尔茨海默病研究 16 年。诺贝尔奖获得者、阿尔茨海默病专家 Thomas Südhof 说:“直接的、明显的损害是对 NIH 在该领域的资金和思维的浪费,因为人们将这些结果作为我自己实验的起点。”

β淀粉样蛋白假说是否被证伪?

图片来源:图片网-400087393

然而,风靡多年的β淀粉样蛋白假说真的被推翻了吗?

事实上,在涉嫌造假论文中研究的 Aβ*56 只是 Aβ 寡聚体的一种,并不是该领域研究最多的寡聚体形式。据了解,目前学术界公认毒性最强的异构体是Aβ42。科学界的说法是,如果上述论文的结论被证明是错误的,则意味着 Aβ*56 的致病假说将被推翻,但对于学术界和药物开发界对 Aβ 寡聚体的更广泛研究而言,这个毒性假说还有被检验的可能。

7月24日,一位不愿具名的业内人士在接受《每日经济新闻》记者采访时表示,涉嫌造假的主体是作者和论文,而不是淀粉样蛋白假说。

“如果作者和论文确实存在学术不端行为,并不直接表明‘淀粉样蛋白假说’存在问题。对某些假设或理论进行科学辩论是正常的,但文章的事件不应该是在获得最终全面和准确的信息之前,尚未做出过度解释或偏颇的结论,”该人士补充说。

北京大学第一医院主任医师孙永安也持相同观点。他在接受记者电话采访时表示,无论是通过转基因模型还是Aβ毒性模型,此前世界各地的各种研究都证明了Aβ在阿尔茨海默病领域的毒性作用,“β-淀粉样蛋白假说”依然存在。这是阿尔茨海默病最可靠的致病假说。

“根据我们最新的指南,如果没有异常的Aβ,就没有阿尔茨海默病。”孙永安说。

即使在 Schrager 自己看来,(Aβ) 寡聚体仍可能在阿尔茨海默病中发挥作用。他认为,更广泛的(低聚物)研究可能幸存下来,但人们可能会停下来重新思考这个故事的基础。

德克萨斯大学圣安东尼奥分校神经生物学教授乔治·佩里通过电子邮件向《每日经济新闻》记者表示,目前关于 Aβ*56 的研究很少,可能是因为其他实验室无法复制,而 Aβ*56论文伪造本身并不能反驳淀粉样蛋白假说。不过,作为该假说的反对者,他认为“淀粉样蛋白假说在几十年前就已被明确驳斥,而Aβ*56正是让这一假说持续了三十年的‘罪魁祸首’之一。”

《每日经济新闻》记者查阅资料发现,β淀粉样蛋白假说可以追溯到1906年。那是德国病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默首次在一名已故痴呆症患者的大脑中发现斑块和其他蛋白质沉积物的时候。

直到 1984 年,Aβ 才被确定为斑块的主要成分。 1991 年,研究人员在家族性阿尔茨海默病患者中发现了前体蛋白(淀粉样蛋白的来源)的基因突变。 β 淀粉样蛋白假说逐渐流行起来,几十年来,大多数阿尔茨海默病研究都针对 Aβ 蛋白的各种沉积物。

临床试验接连失败,假说有争议

图片来源:图片网-501142645

但多年来,数百项针对淀粉样蛋白的临床试验几乎没有取得实质性成果。这一假设在获得众多仰慕者的同时,也遭到了许多反对的声音。

在一些反对该假说的科学家看来,他们已被β-淀粉样蛋白假说的支持者边缘化。有人说,β淀粉样蛋白假说就像太阳系的科学托勒密模型,太阳和行星围绕地球旋转。

“从礼来(LLY,股价328.75美元,市值3123.65亿美元)到辉瑞(PFE,股价51.23美元,市值2874.46亿美元),再到百健(BIIB,股价206.25美元,市值299.3亿美元) ),针对淀粉样斑块的许多大规模临床试验都失败了,”这一假说的反对者福赛思告诉《每日经济新闻》记者,“我们有一个明确的答案:减少斑块并不能改善阿尔茨海默病. Zheimer 病,就像'用指甲盖上盒子',因为淀粉样蛋白假说声称斑块积聚是导致疾病的关键病理过程。

2021年6月,百健与卫材联合开发的阿尔茨海默病新药阿杜卡单抗(aducanumab,商品名Aduhelm,中文名aducanumab)获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。 ) 获准以快速审批途径上市。这是自 2003 年以来第一个获得 FDA 批准的阿尔茨海默病相关药物。

但在当时,Aduhelm因有效性证据不足、价格高昂而引起轩然大波,甚至被称为“有史以来最底线的审批”。原因之一是在临床实践中,Aduhelm 使用 Aβ 斑块减少作为替代终点被认为缺乏理论支持。这背后的真正原因是 Aß 斑块的致病因素仍然没有定论,它与改善认知之间的联系更没有定论。

佩里在此前接受记者的电子邮件采访中表示,“药物通常会获得批准,因为它们安全有效,但 Aduhelm 不是这两种情况之一,其批准是基于淀粉样蛋白的去除,而不是临床益处。它具有严重性副作用,Biogen 的研究是在非常早期的病例中,在老年正常患者中确定结果需要几十年的时间,副作用可能对这些患者造成很大的伤害。”

他还认为,Aduhelm的加速获批可能对未来阿尔茨海默病药物研发方向产生影响。 “(Aduhelm)的批准可能会阻止未来十年的研究进展,因为重点将继续放在淀粉样蛋白级联上,”他说。 Perry 还是 Science 评审小组的成员。

致病机制仍是认知“死角”,新药研发“更挫更勇”

阿尔茨海默病有效药物迟迟没有出现,与对该病发病机制认识不清有关。目前,在全球范围内,阿尔茨海默病更主流的病因学假设包括β淀粉样蛋白假说、tau 蛋白假说和神经炎症。

据福赛斯向《每日经济新闻》记者介绍,除了β淀粉样蛋白假说外,获得科学界稳步支持的阿尔茨海默病的根本原因是慢性炎症。

“随着年龄的增长,我们会经历更多的炎症。炎症的主要来源是衰老细胞,这些细胞在各种组织中积累和分泌促炎物质。在大脑中,这些物质会破坏突触连接,”他解释说。 “这可以解释这样一个事实,即即使个体携带阿尔茨海默病的强烈突变,这种疾病仍然发生在成年期。我认为这最终可能成为治疗突破的途径,”博士说。

除此之外,佩里说其他病因包括线粒体、氧化应激、溶酶体周转和其他领域,但没有一个像淀粉样蛋白假说那样受到如此多的关注。

靶向 Aβ 蛋白仍然是全球主要的药物研究范式。在 2020 年阿尔茨海默病协会国际会议上,分析显示,Aβ 靶向药物约占阿尔茨海默病晚期临床试验的 40%(32 种候选药物中的 13 种)。然而,回顾主要的 III 期试验,靶向 Aβ 的药物在改善认知终点方面无效。

近20年来,涌现了大量Aβ靶向药物,包括疫苗、γ-分泌酶/BACE1抑制剂和Aβ抗体,几乎都以失败告终。

部分Aβ抗体靶向药物进入III期临床试验

过去十年失败的一些阿尔茨海默病药物来源:Asymchem

根据阿尔茨海默病协会的说法,FDA 批准的阿尔茨海默病治疗方法可分为两类:可延缓阿尔茨海默病患者临床恶化的药物,以及可暂时缓解阿尔茨海默病某些疾病症状的药物。

截至 2021 年 6 月,下文概述了已批准的阿尔茨海默病治疗方法。其中,基于“淀粉样蛋白假说”的Aducanumab是世界上第一个治疗阿尔茨海默病的药物。

公司

名称(通用名/商品名)

批准用于

副作用

可能延缓临床恶化

百健/卫材

Aducanumab (Aduhelm™)

阿尔茨海默氏病

淀粉样蛋白相关的影像学异常、头痛和跌倒

治疗认知症状(记忆和思维)

卫材

多奈哌齐(Aricept®)

阿尔茨海默病导致的轻度至重度痴呆

恶心、呕吐、食欲不振、肌肉痉挛和排便频率增加

詹森/夏尔

加兰他敏(Razadyne®)

阿尔茨海默病引起的轻度至中度痴呆

恶心、呕吐、食欲不振和排便增加

诺华

卡巴拉汀(Exelon®)

由阿尔茨海默病或帕金森病引起的轻度至中度痴呆

恶心、呕吐、食欲不振和排便增加

森林实验室/德国 Merz

美金刚(Namenda®)

阿尔茨海默病导致的中度至重度痴呆

头痛、便秘、意识模糊和头晕

森林实验室)/ Adamas Pharmaceuticals

美金刚 + 多奈哌齐 (Namzaric®)

阿尔茨海默病导致的中度至重度痴呆

恶心、呕吐、食欲不振、排便增加、头痛、便秘、意识模糊和头晕

治疗非认知症状(行为和心理)

默克公司

Suvorexant (Belsomra®)

轻度至中度阿尔茨海默病患者的失眠

警觉性和运动协调性受损、抑郁或自杀念头恶化、复杂的睡眠行为、睡眠麻痹、呼吸功能受损

FDA 批准的阿尔茨海默病药物 来源:阿尔茨海默病协会

从国内阿尔茨海默病药物研发来看,2019年11月2日,中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所研制的GV-971(甘露钠胶囊,商品名“九期一”)科学和上海绿谷)被批准用于轻度至中度阿尔茨海默病的有条件营销,以改善患者的认知功能。这种药物也在一定程度上填补了市场空白。

此外,绿叶制药(02186,股价2.49港元,市值88.39亿港元)和恒瑞医药(600276,股价38.48元,市值2454.64亿元)也进行了相关的研发。阿尔茨海默病药物。今年4月,CDE受理了绿叶制药Listigmine透皮贴剂的上市申请,该贴剂主要成分为氨基甲酸酯类脑选择性乙酰和丁酰胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀。其作用机制是减缓具有完整神经功能的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解,从而有助于胆碱能神经递质的传递。沉默的疾病。

到目前为止,还没有证实阿尔茨海默病的致病机制。业内普遍认为,阿尔茨海默病是由复杂的发病机制引起的社会、家庭和经济负担较重的疾病。人类要战胜这种疾病还有很长的路要走。然而,从全球药物研发的角度来看,针对这种疾病的新药研发仍在风起云涌。据专注于药物研发的大数据平台药都数据显示,截至目前,已有1733项阿尔茨海默病相关药物的临床试验已完成或正在进行中。

前述业内人士认为,现在就这一事件对阿尔茨海默病药物研发的实际影响下结论还为时过早。他建议市场应保持理性,继续观察。

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